细胞如何“消化”蛋白质？泛素-蛋白酶体系统的机制与功能

1. 泛素-蛋白酶体系统如何调控细胞生命活动？

泛素-蛋白酶体系统是细胞内负责蛋白质选择性降解的重要机制之一，广泛参与细胞增殖、分化、凋亡、DNA修复等多种关键生命过程的调控。该系统功能异常与多种疾病的发生密切相关，包括神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、亨廷顿病）、多种癌症、心血管疾病及呼吸系统疾病等。在神经退行性疾病中，内源或外源因素导致蛋白质错误折叠，进而阻碍泛素-蛋白酶体系统正常功能，引起异常蛋白积聚和神经元死亡。而在肿瘤发生过程中，该系统可通过促进抑癌蛋白（如p53）的降解或抑制致癌蛋白的清除，增强细胞增殖及抗凋亡能力。近年来，靶向泛素-蛋白酶体系统已成为疾病治疗策略研究的重要方向。

2. 泛素-蛋白酶体途径的作用机制是什么？

该系统的核心组成包括泛素（Ubiquitin, Ub）、泛素激活酶E1、泛素载体蛋白E2、泛素连接酶E3、26S蛋白酶体以及去泛素化酶（DUBs）。其作用主要包括两个连续过程：蛋白质的泛素化及后续的蛋白酶体降解。

泛素是一条76个氨基酸组成的保守多肽，以游离形式或共价结合形式存在。泛素化指泛素C端与靶蛋白赖氨酸ε-氨基或N端α-氨基共价连接的过程，该过程依赖E1、E2和E3三类酶催化完成：

• E1（泛素激活酶）：高度保守，以ATP依赖性方式激活泛素并形成E1–泛素硫酯键；

• E2（泛素载体蛋白）：种类繁多，负责携带活化的泛素，并与E3协同识别底物；

• E3（泛素连接酶）：数量最多、结构多样，直接决定底物特异性。主要包括含HECT结构域、RING finger及U-box三大类E3。E3的功能涵盖识别E2与底物、催化泛素链的形成。

泛素链可通过Lys48连接靶向底物至26S蛋白酶体降解，或通过Lys63连接参与信号转导和DNA修复等非降解过程。去泛素化酶（DUBs）则负责在降解前去除泛素标记，实现泛素循环利用。

26S蛋白酶体是由20S核心颗粒（CP）和19S调节颗粒（RP）组成的多亚基复合物。20S为桶状四环结构，包括两个外α环和两个内β环，其中β1、β2、β5亚基具有蛋白酶活性。19S识别泛素化底物，去折叠蛋白并引导其进入20S降解腔。该系统实现了高效、不可逆且高度选择性的蛋白质降解。

3. 去泛素化酶抑制剂的治疗前景如何？

DUB抑制剂主要靶向半胱氨酸蛋白酶和金属蛋白酶家族成员，如USP7、UCHL5、USP14和PSMD14等。小分子抑制剂P5091和P22077可抑制USP7，对硼替佐米耐药的多发性骨髓瘤具有诱导凋亡作用。WP-1130和b-AP15可同时抑制多个DUB，在结肠癌等模型中显示抗肿瘤效果，且与硼替佐米具有协同效应。

4. 泛素化酶调节剂的应用策略是什么？

调控E1、E2和E3活性可影响底物蛋白的稳定性和功能。E1抑制剂如PYR-41和PYZD-4409尚处于研究阶段，而MLN4924作为NEDD8活化酶抑制剂已进入临床试验。E2抑制剂如CC0651通过变构抑制CDC34功能，阻断泛素传递。E3连接酶因其底物特异性成为理想靶点，例如MDM2-p53相互作用抑制剂Nutlin-3和RITA可通过稳定p53促进肿瘤细胞凋亡，相关药物已用于多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤等恶性肿瘤的治疗。

结语

泛素-蛋白酶体系统在维持蛋白质稳态和细胞功能中发挥核心作用，其失调与多种重大疾病密切相关。目前，以该系统为靶点的药物研发已在肿瘤治疗中取得实质性进展，包括蛋白酶体抑制剂、去泛素化酶抑制剂和泛素化酶调节剂等多类化合物。未来研究将继续深化对该系统调控机制的理解，推动更具选择性和高效性的治疗策略的开发。

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