白细胞介素12（Interleukin-12, IL-12）是连接固有免疫与适应性免疫的关键细胞因子，主要功能是驱动Ⅰ型辅助性T细胞（Th1）免疫应答。与维持稳态的IL-7或调控嗜酸性粒细胞的IL-5不同，IL-12是免疫系统在应对细胞内病原体和肿瘤时，发出"进攻"指令的核心"战略指挥官"。它通过诱导干扰素-γ（IFN-γ）的产生，协调和放大细胞免疫反应，在抗感染、抗肿瘤免疫以及自身免疫病理中扮演决定性角色。
一、IL-12概述：来源、结构与受体系统
IL-12主要由抗原提呈细胞在接收到病原相关分子模式（PAMPs）或危险信号后产生，其主要来源包括活化的树突状细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和B细胞。它是一种独特的异源二聚体细胞因子，由p35（IL-12A）和p40（IL-12B）两个亚基通过二硫键共价连接而成，分子量约为70 kDa。
IL-12通过其高亲和力受体（IL-12R）发挥作用，该受体的表达与功能是其作用特异性的关键：
高亲和力受体（β1β2异二聚体）：IL-12R由IL-12Rβ1和IL-12Rβ2两个跨膜蛋白组成。IL-12首先与组成型表达的IL-12Rβ1链结合，随后招募可诱导表达的IL-12Rβ2链，形成功能性信号复合物。
靶细胞的诱导性表达：IL-12Rβ2链的表达是Th1细胞分化和活化的标志。初始T细胞和NK细胞在接受IL-12等信号刺激后，会上调IL-12Rβ2的表达，从而获得对IL-12的高反应性。这种诱导性表达模式，使得IL-12能够精准地作用于正在分化的Th1前体细胞和活化的效应细胞。
结构与家族的独特性：IL-12的p40亚基与IL-23的p40亚基相同，但分别与p35或p19结合后，形成功能迥异的IL-12和IL-23，它们激活不同的受体和信号通路，决定了免疫应答的不同方向。
二、核心机制：驱动细胞免疫的引擎
IL-12是启动和维持强有力的细胞免疫应答的核心引擎，其作用体现在多个层面。
1. 启动Th1细胞分化
初始决定信号：在抗原提呈细胞（APC）提呈抗原的同时，其产生的IL-12为初始CD4⁺ T细胞提供了关键的极化信号。IL-12通过其受体激活STAT4，上调关键转录因子T-bet的表达。T-bet是Th1细胞谱系的主调控因子，它驱动IFN-γ的产生，同时抑制Th2和Th17的分化。
建立正反馈环：新分化的Th1细胞产生IFN-γ，反过来进一步激活APC，促进其产生更多的IL-12，形成一个强大的正反馈环路，迅速确立并稳固Th1主导的免疫微环境。
2. 强力激活NK细胞与细胞毒性T细胞
NK细胞功能的激活剂：IL-12能直接、强效地激活NK细胞，显著增强其增殖、细胞毒性（释放穿孔素和颗粒酶）以及产生IFN-γ的能力。这是机体早期抵御病毒感染和清除肿瘤细胞的关键机制。
协同刺激CD8⁺ T细胞：IL-12作为第三信号（与抗原刺激信号、共刺激分子的第二信号协同），极大地促进抗原特异性CD8⁺ 细胞毒性T细胞的克隆扩增、分化和记忆形成，是获得性细胞免疫应答达到强度的关键。
3. 抑制替代性免疫应答
抑制Th2和Th17应答：通过诱导T-bet和IFN-γ，IL-12可间接抑制GATA3介导的Th2分化和RORγt介导的Th17分化，从而防止在应对细胞内威胁时发生不恰当的抗体主导型或中性粒细胞主导型炎症。
三、下游信号通路：STAT4主导的进攻指令
IL-12信号的转导高度依赖于JAK-STAT通路，尤其是STAT4的激活，这赋予了其功能特异性。
JAK-STAT通路（核心与特征性通路）：
JAK2/Tyk2-STAT4的激活：IL-12与受体结合后，与IL-12Rβ2链偶联的JAK2和与IL-12Rβ1链偶联的Tyk2被相互磷酸化激活。活化的JAK激酶磷酸化受体胞内段，为STAT4（以及STAT1、STAT3、STAT5，但以STAT4为主）提供停泊位点。
STAT4的关键作用：磷酸化的STAT4形成同源二聚体，转运入核，直接结合并激活包含T-bet、IFN-γ等基因的启动子。STAT4的激活是IL-12生物学功能，是其区别于其他细胞因子的核心特征。
MAPK通路：
作为辅助通路被激活，参与调控细胞的增殖和存活，与JAK-STAT通路协同，确保效应细胞的充分扩增。
四、IL-12与相关疾病
IL-12驱动的强烈细胞免疫其功能的强弱或失衡与多种疾病结局直接相关。
1. 感染性疾病
抵御细胞内病原体的关键：IL-12/IFN-γ轴是机体抵抗分枝杆菌（如结核杆菌）、李斯特菌、沙门氏菌、利什曼原虫等细胞内病原体的核心防御机制。IL-12或IL-12R基因缺陷的个体会罹患严重的、反复的细胞内病原体感染，这印证了其不可替代的保护作用。
慢性病毒感染：在某些慢性病毒感染（如HIV、HCV）中，IL-12的产生可能受损或不足，导致Th1免疫应答不充分，无法有效清除病毒。
2. 肿瘤免疫治疗
强大的抗肿瘤免疫佐剂：IL-12能激活并招募NK细胞和CTL，抑制肿瘤血管生成（通过诱导IP-10等趋化因子），重塑免疫抑制性肿瘤微环境。基于此，重组IL-12曾被作为抗肿瘤药物进行临床试验。
临床转化的挑战与机遇：系统性给予IL-12因其严重的剂量限制性毒性（如发热、肝毒性和休克样症状）而受阻。当前的研究热点转向局部给药策略，如瘤内注射、基因治疗（利用病毒或细胞载体在肿瘤局部表达IL-12）以及开发靶向肿瘤微环境的IL-12融合蛋白或工程化细胞因子，旨在疗效并最小化全身毒性。
3. 自身免疫性与炎症性疾病
致病角色：过度或持续存在的IL-12信号会驱动不受控的Th1免疫应答，攻击自身组织，参与多种器官特异性自身免疫病的发病，如多发性硬化、1型糖尿病、类风湿关节炎、炎症性肠病（克罗恩病）等。
治疗靶点：针对IL-12的p40亚基的单克隆抗体（乌司奴单抗， Ustekinumab）能同时阻断IL-12和IL-23的信号，在治疗银屑病、银屑病关节炎和克罗恩病中取得了巨大成功，证明了该通路在慢性炎症中的核心地位。
五、未来展望：精准调控的力量
基于对IL-12强大功能的深入理解，未来的发展方向聚焦于如何"驾驭"而非"扼杀"其力量：
肿瘤免疫治疗的局部精准应用：
下一代IL-12工程化变体：开发半衰期延长、与肿瘤靶向抗体融合（免疫细胞因子）、或通过前药设计仅在肿瘤微环境被激活的"条件活性"IL-12，以提高治疗窗口。
联合疗法：将局部IL-12治疗与免疫检查点抑制剂、过继性细胞疗法或放疗联合，可能产生强大的协同效应，克服肿瘤免疫抵抗。
作为治疗性疫苗佐剂：
与预防性或治疗性疫苗（如抗病毒、抗肿瘤疫苗）联用，IL-12能强烈偏向于诱导Th1和CTL应答，对于需要强大细胞免疫的疾病（如结核病、HIV、癌症）具有重要价值。
自身免疫病的精准阻断：
进一步区分IL-12与IL-23在不同疾病中的贡献，开发更具选择性的抑制剂（如选择性抗IL-23p19抗体已显示出优于抗p40抗体的疗效），实现更精准的干预。
应对新发突发传染病：
鉴于其在抗病毒感染中的核心地位，IL-12信号通路的评估和调节可能成为评估宿主免疫状态和开发免疫干预策略的一部分。
总结
白细胞介素12是免疫系统针对细胞内威胁发起总攻的"号角"与"总指挥"。它定义了Th1免疫应答的建立，并通过IFN-γ轴将固有免疫的NK细胞与适应性免疫的Th1/CD8⁺ T细胞高效整合，形成强大的细胞免疫防御网络。从其缺陷导致致命性感染，到其过度活化引发自身免疫病，再到其作为肿瘤免疫治疗策略的核心，IL-12的研究史诠释了免疫平衡的精妙与力量调控的挑战。未来，通过基因工程、药物递送和联合策略实现对IL-12信号的时空精准调控，将是释放其巨大治疗潜力的关键，为战胜癌症、慢性感染和自身免疫病提供新的战略。
更新时间：2025-12-17
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