关键致癌基因BCL6在生殖病理中的多效性作用及其分子机制

摘要

B细胞淋巴瘤6 (BCL6) 作为转录抑制因子和关键癌基因，在恶性肿瘤中通过驱动增殖、抑制DNA损伤修复及阻滞细胞终末分化来促进恶性进展。近年研究发现，其在生殖组织（如胎盘与子宫内膜）的生理及病理过程中亦扮演关键角色。本综述系统总结了BCL6在胎盘发育与子宫内膜稳态中的功能，深入探讨其表达失调如何通过多种分子机制参与子痫前期与子宫内膜异位症的发病，并展望其作为诊断标志物及治疗靶点的潜在价值。

一、BCL6在胎盘中的时空表达模式与生理功能

BCL6在人胎盘组织中呈现动态表达模式。在妊娠早期，其在绒毛细胞滋养层、合体滋养层及绒毛外滋养层等多种滋养细胞类型中均有显著表达，且随着妊娠进展表达水平逐渐下调。这种时空特异性提示BCL6是胎盘早期发育的关键调控因子。

从功能上看，BCL6在滋养细胞中发挥多效性作用：

1. 调控增殖与分化：BCL6促进细胞滋养层的增殖与存活，同时抑制其向合体滋养层的分化与融合过程。

2. 影响侵袭与迁移：在绒毛外滋养层中，BCL6可能促进其迁移与侵袭能力，这对胎盘植入和子宫螺旋动脉重塑至关重要。

3. 潜在干/祖细胞调控：现有证据提示，BCL6可能参与滋养层干/祖细胞的自我更新与谱系分化命运的调控。

二、BCL6上调与子痫前期的病理关联

子痫前期胎盘中存在BCL6的异常高表达。其上调机制可能涉及基因转录激活、mRNA翻译增强以及转录后修饰等多种层面。病理状态下，BCL6的过度表达被证实可打破滋养细胞增殖与分化的精细平衡。具体而言，BCL6介导的对合体滋养层分化程序的抑制，可能导致胎盘形成缺陷、滋养细胞侵袭不足，进而引发胎盘缺血缺氧、母体血管重铸障碍等一系列子痫前期的核心病理生理改变。

三、BCL6作为子宫内膜异位症的核心介质与临床生物标志物

在子宫内膜异位症中，多种因素（如局部炎症、缺氧微环境）可导致BCL6在异位及在位子宫内膜中表达上调并趋于稳定。上调的BCL6通过调控下游多条信号通路，影响子宫内膜细胞的增殖、凋亡、迁移、侵袭及纤维化过程，直接参与异位病灶的形成与维持。其介导的子宫内膜容受性改变，也是子宫内膜异位症相关不孕的重要机制。

这一发现具有重要临床转化价值：子宫内膜组织中BCL6的检测，已被证实可作为子宫内膜异位症的一种有价值的非侵入性诊断辅助标志物。此外，其在位内膜的表达水平还与体外受精的不良结局（如着床失败、流产）显著相关，显示出作为生殖预后预测指标的潜力。

四、研究展望与转化意义

目前对BCL6在生殖系统中的具体作用网络尚未阐明。未来研究方向应聚焦于：

1. 因果关系辨析：明确BCL6上调是子痫前期与子宫内膜异位症的驱动因素，还是疾病微环境（慢性炎症、氧化应激）导致的继发性改变。

2. 分子机制解析：利用滋养层干细胞、子宫内膜类器官等新型模型，结合CRISPR/Cas9基因编辑技术，精确解析BCL6调控滋养层及子宫内膜上皮/基质细胞命运决定的直接靶点与信号网络。

3. 靶向干预探索：探索针对BCL6的小分子抑制剂（包括PROTAC降解剂等新策略）在调控胎盘功能、改善子宫内膜容受性及治疗相关生殖疾病中的潜在应用。

五、总结

综上所述，BCL6作为一个在肿瘤与生殖生物学中均发挥核心作用的多功能因子，其正常表达对维持胎盘发育与子宫内膜稳态至关重要。其在子痫前期与子宫内膜异位症中的异常上调是疾病发生的关键环节，并提供了新的诊断与治疗思路。这一研究范例也深刻地揭示了，生命发育、生殖与肿瘤疾病之间共享着高度保守的核心调控枢纽。

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关键致癌基因BCL6在生殖病理中的多效性作用及其分子机制-南京优爱(UA BIO), 重组蛋白专家