KRAS[G12C]突变体的生物学特征与靶向降解策略

一、RAS基因家族在癌症发生中有何重要地位？

RAS基因家族是人类恶性肿瘤中突变基因家族之一。1982年，Robert Weinberg研究团队在人类癌症中鉴定出RAS肿瘤基因，这一发现开启了肿瘤分子生物学研究的新纪元。在三大RAS亚型中，Kirsten-RAS（KRAS）突变常见，约占所有RAS突变的86%，其次是神经母细胞瘤-RAS（NRAS，11%）和哈维-RAS（HRAS，3%）。KRAS突变广泛存在于多种实体肿瘤中，特别是在胰腺癌（约90%）、结直肠癌（约45%）和非小细胞肺癌（约35%）中检出率。由于KRAS在肿瘤发生发展中的核心作用，该靶点一直是癌症治疗研究的重要方向。

二、KRAS[G12C]突变具有怎样的分子特征？

KRAS[G12C]突变是指KRAS蛋白第12位密码子处的甘氨酸（Gly，G）突变为半胱氨酸（Cys，C）。这一特异性突变在非小细胞肺癌中尤为常见，约占KRAS突变亚型的45-50%。从结构生物学角度看，这一突变为靶向治疗提供了独特的机遇：突变引入的半胱氨酸残基具有亲核性的硫醇基团（-SH），能够与特定的小分子抑制剂形成共价键。这一特征使得KRAS[G12C]成为药物设计的理想靶点，突破了传统认为RAS蛋白“不可成药"的理论限制。与G12C突变不同，KRAS[G12D]突变（甘氨酸突变为天冬氨酸）在胰腺癌（约61%）和结直肠癌（约42%）中更为常见，显示出KRAS突变模式的肿瘤类型特异性。

三、KRAS靶向药物研发经历了怎样的发展历程？

在过去三十余年中，针对RAS靶点的药物研发面临巨大挑战。由于RAS蛋白表面缺乏传统的小分子结合口袋，其结构曾被形象地比作“光滑的球体"，导致该靶点长期被视为“不可成药"。这一困境在2013年发生了根本性转变，Kevan Shokat教授团队在《自然》杂志上发表了里程碑式的研究，报道了能够特异性靶向KRAS[G12C]突变体的共价抑制剂。这些抑制剂通过与第12位半胱氨酸形成共价键，变构调节KRAS与鸟苷三磷酸（GTP）的亲和力，干扰其与下游效应蛋白的相互作用。这一突破为KRAS靶向治疗开辟了全新路径，此后多种KRAS[G12C]共价抑制剂相继进入临床研发阶段。

四、基于PROTAC的KRAS[G12C]降解策略有何创新意义？

蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）技术为KRAS[G12C]靶向治疗提供了创新性解决方案。基于PROTAC的KRAS[G12C]/CRBN降解剂通过双功能分子设计，一端特异性结合KRAS[G12C]突变体，另一端募集CRL4CRBN E3泛素连接酶复合物，诱导靶蛋白的泛素化和蛋白酶体降解。与传统抑制剂相比，PROTAC降解剂具有以下优势：能够实现靶蛋白的清除而非暂时抑制；具有亚化学计量的催化活性；可能克服某些耐药机制；通过降解KRAS蛋白本身，可阻断其信号传导功能。这些特性使PROTAC技术成为KRAS靶向治疗领域的重要发展方向。

五、KRAS[G12C]/CRBN PROTAC检测试剂盒有哪些重要应用？

专门针对KRAS[G12C] PROTAC降解体系开发的检测试剂盒在药物研发和机制研究中具有多方面应用价值：

六、提供KRAS[G12C] /CRBN PROTAC 试剂盒的厂商有哪些？

南京优爱蛋白自主研发的 TR-FRET Human KRAS[G12C]/CRBN PROTAC Binding Kit（货号：UA086001），是一款基于时间分辨荧光能量共振转移（TR-FRET）技术开发的高精度检测平台，专为靶向KRAS G12C突变蛋白的CRBN类PROTAC分子的研究与开发而设计。本试剂盒能够精确检测并定量PROTAC分子桥接E3泛素连接酶复合物CRBN与致癌靶蛋白KRAS[G12C]所形成的三元复合物，为KRAS驱动型肿瘤的靶向蛋白降解疗法开发、先导化合物筛选、分子优化及作用机制研究提供高效、灵敏、均相化的标准解决方案。