ROR1如何成为肿瘤免疫治疗新兴靶点？

ROR1是受体酪氨酸激酶样孤儿受体家族成员，编码基因位于染色体1p31.3，编码由937个氨基酸组成的跨膜蛋白，分子量约105 kDa。ROR1包含细胞外部分、跨膜区和细胞内区域。细胞外部分包括免疫球蛋白样结构域、富含半胱氨酸结构域和Kringle结构域。CRD通过与配体Wnt5a结合调节非经典WNT信号传导，KD介导ROR1与其他受体如ROR2的相互作用。细胞内部分包括酪氨酸激酶结构域、两个富含丝氨酸/苏氨酸结构域和一个富含脯氨酸结构域。富含脯氨酸结构域通过募集SH3结构域激活细胞迁移及增殖信号；富含丝氨酸/苏氨酸结构域与衔接蛋白发生物理相互作用，减少细胞凋亡。ROR1的独特结构使其成为介导非经典Wnt信号通路的关键受体。

ROR1可通过介导非经典Wnt信号通路传递信号，在调节细胞分裂、增殖、迁移及趋化中发挥重要作用。Wnt5a是典型的非经典Wnt通路激活因子，与ROR1结合后参与NF-κB亚基p65的磷酸化，激活肿瘤细胞中NF-κB通路，促进细胞迁移、侵袭、上皮-间充质转化及癌转移。Wnt5a与ROR1结合触发ROR1与ROR2或FZD受体之间的复合物形成，信号转导由多种激酶磷酸化ROR1介导。一方面抑制抗凋亡途径，另一方面激活下游途径如WNT/PCP、MAPK/ERK、PI3K/AKT及NF-κB。这些信号触发与增强肿瘤细胞迁移相关的细胞骨架重排，或诱导转录反应，导致促进细胞增殖、存活、EMT及治疗抗性的基因表达。ROR1作为非经典Wnt信号的核心节点，成为肿瘤靶向治疗的重要靶点。

在儿童及成人阶段，ROR1在正常组织中表达量很低或几乎不表达，但在多种实体瘤和血液瘤中却存在差异化的高度表达。ROR1表达是影响CLL患者预后的重要因素，在弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤及边缘带淋巴瘤中表达异常。在实体瘤中，ROR1高表达与癌细胞存活及增殖相关。乳腺癌中ROR1高表达与EMT及肿瘤转移相关；肺腺癌中ROR1高表达提示预后较差；卵巢癌中ROR1高表达表现为类似干细胞的基因表达谱。此外，在结直肠癌、胃癌、黑色素瘤及胰腺癌等实体肿瘤中，ROR1的高表达与预后不良相关。ROR1在正常组织中的限制性表达及在多种肿瘤中的高表达，使其成为理想的肿瘤靶向治疗靶点。

在CLL中，ROR1表达水平与疾病进展及不良预后相关，ROR1阳性细胞比例与肿瘤负荷及临床分期正相关。ROR1单克隆抗体联合BTK抑制剂治疗MCL及CLL展现出优异临床结果，客观缓解率及缓解率显著提高，即使在p53突变及Ki67高表达的活跃肿瘤患者中也取得了优异疗效。ROR1抗体偶联药物在复发/难治性NHL中展现出抗肿瘤活性，在DLBCL及MCL患者中均观察到客观缓解。ROR1伴随诊断抗体用于免疫组化及流式细胞术检测肿瘤组织中ROR1表达水平，筛选靶向治疗优势人群，提高治疗有效率。

在乳腺癌中，ROR1在三阴乳腺癌中高表达，与EMT、肿瘤转移及化疗耐药相关。ROR1阳性患者复发风险升高，无病生存期缩短。在卵巢癌中，ROR1高表达与肿瘤转移、复发及不良预后相关，表达干性基因谱的细胞比例增加。在肺腺癌中，ROR1高表达提示较差的总生存期及无进展生存期。ROR1表达与肿瘤分级、分期及淋巴结转移正相关。在胃癌及结直肠癌中，ROR1高表达与肿瘤侵袭深度及远处转移相关。ROR1伴随诊断抗体用于免疫组化检测实体瘤组织中的ROR1表达水平，评估其作为预后标志物及治疗靶点的价值。

ROR1伴随诊断抗体通过免疫组化及流式细胞术检测肿瘤组织中ROR1的表达水平，为ROR1靶向治疗的临床试验及临床应用提供患者筛选工具。免疫组化适用于石蜡包埋组织切片，可检测实体瘤及淋巴瘤中ROR1的膜及胞质表达；流式细胞术适用于新鲜或冻存血液及骨髓样本，可快速定量CLL及MCL细胞中ROR1阳性率。伴随诊断抗体可识别ROR1高表达患者，提高治疗有效率，避免无效治疗及毒性暴露。阳性阈值的设定需通过临床数据确定，建立表达水平与疗效的关联。

杭州斯达特生物科技有限公司自主研发的 ROR1抗体（ROR1 Recombinant Rabbit mAb (SDT-R502-2)）（货号：S0B2320），是一款具有高特异性、高灵敏度及优异批间稳定性的重组单克隆抗体产品。该抗体采用重组表达技术制备，针对人受体酪氨酸激酶样孤儿受体1（Receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 1，ROR1）蛋白特异性开发，在肿瘤免疫组化检测、CAR-T细胞治疗评价及肿瘤靶向治疗研究等领域具有重要应用价值。