SSTR2：何以为神经内分泌瘤之独立预后指标？

SSTR2：何以为神经内分泌瘤之独立预后指标？

本文系统阐述SSTR2作为神经内分泌瘤（NETs）独立预后指标的分子基础、临床证据、标准化检测方法及免疫治疗前景，旨在为NETs的预后评估与精准治疗决策提供病理学参考。

神经内分泌瘤（neuroendocrine tumors, NETs）是一类起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的罕见肿瘤，在全部恶性肿瘤中占比不足1%，多见于胃、肠、胰腺等消化系统器官。近年来，随着诊断技术的进步，NETs的检出率呈逐年上升趋势。生长抑素类似物（somatostatin analogs, SSA）及其核素靶向治疗已成为NETs的重要治疗手段，其疗效与肿瘤细胞表面生长抑素受体（somatostatin receptor, SSTR）的表达水平密切相关。SSTR共有5种亚型，其中以SSTR2的表达最为广泛且与临床决策关系最为密切。SSTR2的免疫组化检测不仅可用于指导核素靶向治疗的患者筛选，更被证实具有独立于传统分级之外的预后判断价值。

生长抑素是一种广泛分布于人体各器官的环状多肽激素，可通过内分泌、外分泌、旁分泌及自分泌途径发挥多重生物学效应，在抑制细胞增殖、诱导凋亡及抗血管生成等方面具有重要作用。其生物学活性由靶细胞膜上G蛋白耦联的生长抑素受体家族介导。

SSTRs包含5种亚型（SSTR1--SSTR5），各亚型在正常组织和肿瘤中的表达具有组织特异性和亚型选择性。SSTR1--SSTR3可在肿瘤细胞及非肿瘤上皮细胞中表达，而SSTR4则局限于上皮细胞。以功能性垂体腺瘤为例，生长激素分泌腺瘤主要表达SSTR2和SSTR5，泌乳素瘤则表达SSTR1、SSTR2和SSTR5，SSTR4表达水平极低。在NETs中，大多数肿瘤及其转移灶较正常组织高表达SSTR2，原发性肝脏肿瘤与甲状腺髓样癌亦可见SSTR2高表达。

从功能角度看，SSTR2与SSTR3均可介导生长抑素的释放，从而抑制内皮细胞增殖并诱导肿瘤细胞凋亡。其中，SSTR2是参与机体抗肿瘤免疫应答的关键亚型，其表达下调可能促进肿瘤细胞的增殖与迁移能力。

大量循证医学证据表明，SSTR2的表达水平与NETs患者的临床转归密切相关，且这一关联独立于WHO分级（基于Ki-67增殖指数）所提供的预后信息。

一项纳入350例直肠NETs患者的研究显示，SSTR2免疫组化阳性率为66.9%（234/350），SSTR2表达与肿瘤较小（p=0.001）、低pT分期（p=0.030）、低AJCC肿瘤分期（p=0.012）显著相关。单因素与多因素分析均证实，SSTR2表达阳性者的总生存期显著优于阴性者（p=0.006及p=0.014）。

刘中元等对56例结直肠NETs的研究发现，SSTR2阳性表达率为76.8%（43/56），其表达水平与淋巴结转移、肌层浸润及远处转移呈负相关（P<0.05），提示随着肿瘤恶性程度增加，SSTR2表达逐渐下调。杨小冬等对121例结直肠标本的随访研究进一步证实，SSTR2低表达组5年总生存率为53%，显著低于高表达组的83%，经多因素Cox回归分析确认SSTR2表达水平可作为独立预后指标。

一项来自罗马尼亚的研究纳入了67例消化道NENs，结果显示G1级NETs的SSTR2阳性率为100%，G2级为61.1%，而G3级及NECs分别为14.3%和33.3%，肿瘤分化等级与SSTR2表达水平呈显著负相关（P=0.0004）。类似结论亦在肺神经内分泌肿瘤中得到验证，SSTR2表达与肿瘤类型、Ki-67指数、淋巴结转移及TNM分期相关，是影响患者总生存期的独立危险因素。

此外，最新研究揭示了SSTR2表达下调的潜在分子机制：CREBBP基因突变在SSTR2表达阴性/低表达的患者中检出率高达67%，而在阳性/高表达者中为0%，提示CREBBP突变可能通过影响SSTR2转录调控而导致受体表达缺失，进而影响PRRT及SSA治疗的适用性。

《中国胃肠胰腺神经内分泌肿瘤专家共识（2020版）》建议，对NETs患者应常规行SSTR检测以指导临床治疗决策。临床可选用生长抑素受体显像（SRS）或PET-CT进行功能影像学评估，但免疫组化法因操作简便、成本较低且易于标准化，在常规病理诊断中具有独特优势。

目前，SSTR2免疫组化结果推荐参考胃癌HER2判读标准进行半定量评分：0分为无染色；1+为≥10%肿瘤细胞呈现微弱细胞膜染色；2+为≥10%肿瘤细胞呈现弱至中等强度细胞膜染色；3+为≥10%肿瘤细胞呈现强细胞膜染色。内对照方面，正常胰岛细胞及胃黏膜壁细胞呈强阳性表达，可作为染色质控的参照。

一项来自意大利与日本的多中心研究评估了SSTR2免疫组化的观察者间一致性，结果显示，无论采用手工或自动化染色、无论评估者为资深病理医师或医学生，Volante评分、HER2评分及H评分三种系统的一致性均较高。其中，HER2评分与生长抑素类似物临床疗效的关联具有统计学意义（P=0.04）。

近年来，SSTR2的临床意义已从传统的治疗靶点与预后标志物拓展至免疫治疗领域。有研究提示，SSTR2高表达与肿瘤微环境中免疫细胞浸润及免疫功能通路的富集相关，在多队列免疫检查点抑制剂治疗病例中，SSTR2高表达者的客观缓解率和总生存期均呈现优于低表达者的趋势。这一发现为SSTR2的临床应用开辟了新的方向，值得进一步前瞻性研究验证。

斯达特（SDT）自主研发的 S-RMab® Cadherin 17 Recombinant Rabbit mAb (SDT-736-23) 可用于神经内分泌肿瘤中Cadherin 17（CDH17）的免疫组化检测。CDH17是一种钙黏蛋白家族成员，在正常组织中主要表达于肠道上皮及胰腺导管，在中肠来源NETs及结直肠神经内分泌肿瘤中具有较高的表达敏感性和特异性，可作为NETs鉴别诊断及靶向治疗的潜在标志物。

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