破译“癌”的信号灯：从恒瑞超11亿美元ADC 海外授权重看经典靶点HER2

25年9 月 24 日，恒瑞发布公告称，已与 Glenmark Specialty S.A. 达成协议，将 1 类创新药、HER2 ADC 瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）项目有偿许可给 Glenmark Specialty。这项交易总额超 11 亿美元。

瑞康曲妥珠单抗是以 HER2 为靶点的抗体偶联药物（ADC），可通过与 HER2 表达的肿瘤细胞结合并内吞，在肿瘤细胞溶酶体内通过蛋白酶剪切释放毒素，诱导细胞周期阻滞从而诱导肿瘤细胞凋亡。其释放的毒素具有高透膜性，可发挥旁观者杀伤效应，进一步提高抗肿瘤疗效。

图 1 瑞康曲妥珠单抗结构示意图

瑞康曲妥珠单抗已于 2025 年 5 月在国内获批上市，适用于治疗存在HER2 突变的非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者，这是获批用于 HER2 突变 NSCLC 患者的中国自主研发抗体偶联药物。

目前有四款HER2 上市ADC药物

重温经典靶点HER2

HER2，全称是人表皮生长因子受体2（Human Epidermal growth factor Receptor 2），又被称为ERBB2（Epidermal growth factor Receptor family B），是一个在人体内非常重要的基因和它所编码的一种蛋白质。正常情况下，HER2蛋白在细胞表面表达水平较低，它的激活需要与配体（如EGF、TGF-α等）结合，从而启动下游信号通路，调控细胞的生长、增殖、分化和凋亡。

图 2 HER2蛋白结构。HER2 蛋白由胞外配体结合域（包括 Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ 结构域）、短跨膜结构域（TM）和胞内酪氨酸激酶域（包含催化性酪氨酸激酶结构域（TK）及羧基端尾部）组成。胞外配体结合域的 Ⅰ 和 Ⅲ 结构域参与配体结合（HER2 的该结构域除外），而 Ⅱ 和 Ⅳ 结构域是两个富含半胱氨酸的区域。胞内酪氨酸激酶域的羧基端尾部含有多个可被磷酸化的酪氨酸残基。

HER2信号通路

图 3 The HER2 network and drugs targeting the HER2–AKT signaling pathway for the therapy of HER2-positive breast cancer.

HER signaling pathway 主要由HER1-4受体和11种配体组成。HER2虽无配体结合能力，但在细胞膜上呈开放构象存在；HER1、HER3和HER4通过与配体结合后发生构象改变，进而促进与HER2形成异源二聚体或自身形成同源二聚体，从而激活酪氨酸激酶并启动磷酸化级联反应。HER2 下游信号通路包括 PI3K/AKT 通路、MAPK 通路以及磷脂酶 Cγ（PLCγ）通路。其中，PI3K/AKT 通路介导细胞存活，而 Ras/ERK1/2 通路与 PLCγ 通路则参与细胞增殖。HER 家族还可通过信号转导子和转录激活子 5a/5b（STAT5A/B）、p38 以及 c-Jun 氨基末端激酶（JNK）通路调控肿瘤细胞的增殖与凋亡 —— 这些通路会通过 Bcl2 蛋白调节半胱天冬酶（caspase）的激活以及PARP-1的切割。

在相当一部分乳腺癌中，可观察到 MAPK 表达水平升高以及 Ras/Raf/MEK/ERK1/2 MAPK 通路的激活，其活性水平相较于乳腺纤维腺瘤、乳腺纤维囊性病变等良性病变高出 5 至 10 倍。此外，MAPK 通路的激活还与乳腺癌临床患者对激素治疗的应答不佳以及生存率降低相关。

PI3K/AKT 通路与 Ras/ERK 通路之间存在强烈的负相关性：抑制其中一条通路通常会引发另一条通路的激活。研究表明，PI3K 可作为 Ras 的下游效应因子被激活；激活后的 ERK 会通过磷酸化支架衔接蛋白 GAB1 与 GAB2，抑制受体酪氨酸激酶（RTK）介导的 PI3K/AKT 信号诱导。同时，Ras-Raf-MEK-ERK 通路与 PI3K-AKT 通路会在 Raf-1 和 AKT 水平发生交叉对话：高剂量的胰岛素样生长因子 - I（IGF-I）会快速激活 AKT，随后通过在丝氨酸 259（Ser-259）位点的磷酸化作用抑制 Raf 的激活。

此外，在人类癌症中，mTORC1的抑制会通过 S6K-PI3K-Ras 反馈环路引发 Ras/MAPK 通路的激活，进而促进 AKT 的激活与 ERK 的磷酸化。因此，PI3K/AKT 通路与 MAPK 通路之间的相互抑制及反馈调节，不仅参与正常细胞生长、增殖等关键过程，还使得通过单一药物全面阻断 HER2/PI3K/AKT 通路与 MAPK 通路的难度显著增加。

HER2在癌症中的角色：

HER2之所以如此重要，是因为在某些类型的癌症中，HER2基因会发生扩增（amplification），导致HER2蛋白质在癌细胞表面的表达水平异常升高。这种异常的过表达是驱动癌症发生和发展的重要因素。

HER2阳性癌症： 当HER2基因发生扩增，导致HER2蛋白过表达时，我们就称这种癌症为HER2阳性癌症。

癌症驱动因素： 异常高水平的HER2蛋白会持续激活下游的信号通路，导致癌细胞失控性地生长、增殖和扩散，从而加速肿瘤的生长，增加转移的风险，并可能使癌症对某些化疗药物产生抵抗。

HER2在癌症中的诊断（以乳腺癌为例）

正确检测和评定乳腺癌的HER2蛋白表达和基因扩增状态对乳腺癌的临床治疗及预后判断至关重要。24年年末，中华医学会病理学分会乳腺疾病学组、中国抗癌协会肿瘤病理专委会乳腺肿瘤学组和中国临床肿瘤学会病理专家委员会发布了《乳腺癌HER2检测指南（2024版）》，对进一步提高HER2检测的准确性和可重复性提供了指导，为临床抗HER2靶向治疗策略提供有力支持。其中指出采用IHC检测HER2蛋白的表达水平，原位杂交法检测HER2基因扩增水平；若HER2 IHC表达不确定（即评分2+），推荐IHC与原位杂交相结合的检测策略。

如何使用免疫组化进行诊断？

推荐所有乳腺原发浸润性癌都应进行HER2检测；推荐新辅助治疗后残余肿瘤也均进行HER2检测；对复发病灶、转移病灶建议尽可能获取肿瘤组织进行HER2检测；多灶性/多中心性浸润性乳腺癌的多个癌灶存在不同组织学类型和/或分级时，建议应尽可能对每个癌灶进行HER2检测。判断时推荐首先在低倍镜下观察整张切片，判断染色是否满意及是否存在HER2表达的异质性。严格按照乳腺癌HER2检测指南标准判读浸润癌细胞的HER2 IHC评分，并遵循“显微镜放大倍数法则"。

图 4 乳腺癌HER2免疫组化判读标准

图 5 HER2判读卡 浸润性乳腺癌HER2免疫组织化学（IHC）染色结果EnVision法；A示IHC 0，无染色高倍放大；B示IHC 0，存在细胞膜染色高倍放大；C示IHC 1+高倍放大；D示IHC 2+高倍放大；E示IHC 3+，无异质性高倍放大；F示IHC 3+，有异质性低倍放大

斯达特提供优质病理抗体，信号通路抗体以及ADC anti-payload 抗体，助力HER2病理诊断，ADC 药物研发及机制相关研究。

病理IHC抗体：

验证数据：

IHC shows positive staining in paraffin-embedded human breast cancer.

Anti-ErbB2 antibody（S0B2074） was used at 1/1000 dilution.

ADC 热门靶点抗体

Anti-payload 抗体

验证数据：

ELISA analysis specificity of Dxd/Exatecan rabbit mAb（S0B0710）
Coating ADC: 1μg/ml;
Add anti-Dxd/Exatecan Recombinant Rabbit mAb (biotin conjugated): from 1μg/ml, 3-fold diluent, 7 points;
Add SA-HRP: 1:10000

HER2相关信号通路抗体

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